La prima struttura di questo complesso monumentale, il maggiore di tutta l’antica Città di Agnone, risale al 1343. L’originario convento francescano, proprietario di terreni e di cospicue rendite in Alto Molise, fu posseduto dai Frati Minori Conventuali ininterrottamente fino alla fine del Settecento. Soppresso nel 1807, con decreto di Giuseppe Bonaparte, fu riattivato nel 1824. Nel 1866 l’edificio fu definitivamente incamerato tra i beni del demanio statale e quindi ceduto al Comune che lo adibì a sede del Municipio, della Regia Scuola Tecnica, della Biblioteca Labanca (1911), della Scuola Media Statale. Il palazzo, sottoposto a restauro tra la fine degli anni Ottanta e la prima metà degli anni Novanta, conserva intatto l’assetto dell’originaria destinazione conventuale. Notevole è il portale d’accesso scolpito in pietra in stile rococò che immette nel chiostro trecentesco, affrescato da pittori seicenteschi di scuola napoletana, con scene tratte dalla vita di san Francesco. Di magnifica fattura settecentesca è tutto il piano rialzato con lo splendido corridoio monumentale sul quale si aprono le porte di accesso alle stanze dei padri sormontate da ovali affrescati con figure di santi. Oggi Palazzo San Francesco è sede di rappresentanza del Comune, ospita nel refettorio cinquecentesco, la Sala del Consiglio comunale, mentre l’intero piano rialzato è sede delle Biblioteche Riunite Comunale e B. Labanca.

Nata nel 1911 per volontà del prof. Baldassarre Labanca (Agnone 1829 – Roma 1913), insigne filosofo, storico delle religioni e storico del cristianesimo, la biblioteca di Agnone conserva un patrimonio di oltre 60.000 volumi. Quasi 2.000 vanno dal Cinquecento all’Ottocento, e costituiscono il fondo librario antico, frutto di cospicue donazioni dello stesso Labanca, di Luigi Gamberale (Agnone 1840 - 1929) e di altri illustri intellettuali agnonesi. Dal 2004 è stata istituita la “Mostra permanente del libro antico” (79 volumi distribuiti in 3 stanze), in esposizione opere di filosofia, letteratura classica, storia della Chiesa, teologia, architettura, medicina e chirurgia, scienze naturali, diritto, saggistica agropastorale. Celebri cinquecentine e seicentine (Platone, Aristotele, Seneca, Ovidio, Tito Livio, Tommaso Campanella, la Bibbia Diodati, Storia dell’Inquisizione, Canoni e decreti del Concilio di Trento, il Martirologio Romano di Cesare Baronio); pregevoli aldine (Tito Vespasiano e Ercole Strozzi, Giovanni Pontano) e altre edizioni in formato ridotto (Pindaro, Orazio, Virgilio, Terenzio, Curzio Rufo, Marziale, Petrarca, Tasso); preziose edizioni settecentesche (Voltaire, Rousseau, Buffon, Jean-Louis Petit, Jan Swammerdam, Lorenz Heister, Samuel Pufendorf, Mario Gioffredo, Jacques Cujas); raffinate edizioni ottocentesche (Dante, Leopardi, Shakespeare, la Bibbia ebraica, il Don Chisciotte illustrato da Gustave Dorè). I soffitti lignei delle varie sale espositive (restaurati nel 2003), presentano inoltre un ciclo di dipinti a tema alchemico della fine del Settecento, commissionati dall'ordine francescano a maestranze napoletane. Il ciclo è stato oggetto di studio del prof. Mino Gabriele (accademico dell’Università di Udine) in un capitolo del suo saggio “Il primo giorno del mondo” (Milano: Adelphi, 2016), e costituisce l'unica testimonianza dell'iconografia alchemica francescana giunta fino a noi.

All’interno di Palazzo San Francesco, dal 2017, è esposto un calco dell’originale della Tavola Osca conservata a Londra. Rinvenuta nel 1848 dal contadino Pietro Tisone in località Fonte del Romito (tra Agnone e Capracotta, ove sorgeva un recinto sacro dedicato a Cerere), entrò nella collezione privata di Alessandro Castellani (1867), che nel 1873 la vendette al British Museum. Si tratta di una lastra bronzea del III secolo a.C. in lingua osca, nota anche come Tabula Agnonensis, appartenuta al popolo italico dei Sanniti. Theodor Mommsen (1817-1903) fu il primo a studiare l'importante reperto, come testimonianza della lingua e della religiosità sannita. L’iscrizione è incisa su ambedue le facciate della tavoletta (28 x 16,5 cm), la lettura si effettua da destra verso sinistra. La facciata A contiene 25 righe e menziona le cerimonie sacre da officiare nel corso dell’anno, dedicate a Cerere (Kerres, divinità principale del santuario) e ad altre quindici divinità. Si afferma inoltre che ogni due anni dovrà tenersi una cerimonia sull’altare del fuoco, e che ogni anno, durante i Floralia (festività in onore di Flora, dea della primavera e dei fiori) si dovrà sacrificare a quattro divinità (Cerere, Ercole, Giove e Flora). La facciata B contiene 23 righe nelle quali si stabilisce che l’accesso al santuario è regolato dal pagamento della decima, segue un elenco di ciò che appartiene al santuario e una delucidazione riguardo coloro che possono frequentarlo e gestirlo.