La première structure de ce complexe monumental, le plus grand de toute l'ancienne Ville d'Agnone, remonte à 1343. L'ancien couvent franciscain, propriétaire de terrains et de revenus considérables dans le Haut Molise, fut possédé par les Frères Mineurs Conventuels sans interruption jusqu'à la fin du XVIIIe siècle. Supprimé en 1807, par décret de Joseph Bonaparte, il fut réactivé en 1824. En 1866, l'édifice fut définitivement incorporé parmi les biens du domaine public et donc cédé à la Commune qui l'aménagea comme siège de la Mairie, de l'École Technique Royale, de la Bibliothèque Labanca (1911), du Collège d'État. Le palais, soumis à restauration entre la fin des années quatre-vingt et la première moitié des années quatre-vingt-dix, conserve intact l'agencement de sa destination conventuelle originelle. Remarquable est le portail d'accès sculpté en pierre de style rococo qui mène au cloître du XIVe siècle, orné de fresques par des peintres du XVIIe siècle de l'école napolitaine, avec des scènes tirées de la vie de saint François. De magnifique facture du XVIIIe siècle est tout l'étage noble avec le splendide couloir monumental sur lequel s'ouvrent les portes d'accès aux chambres des pères surmontées d'ovales ornés de fresques de figures de saints. Aujourd'hui le Palais San Francesco est siège de représentation de la Commune, abrite dans le réfectoire du XVIe siècle, la Salle du Conseil municipal, tandis que tout l'étage noble est le siège des Bibliothèques Réunies Municipale et B. Labanca.

Née en 1911 par la volonté du prof. Baldassarre Labanca (Agnone 1829 – Rome 1913), éminent philosophe, historien des religions et historien du christianisme, la bibliothèque d'Agnone conserve un patrimoine de plus de 60 000 volumes. Près de 2 000 datent du XVIe au XIXe siècle, et constituent le fonds libraire ancien, fruit de donations considérables de Labanca lui-même, de Luigi Gamberale (Agnone 1840 - 1929) et d'autres illustres intellectuels d'Agnone. Depuis 2004 a été instituée l'"Exposition permanente du livre ancien" (79 volumes distribués dans 3 salles), exposant des œuvres de philosophie, littérature classique, histoire de l'Église, théologie, architecture, médecine et chirurgie, sciences naturelles, droit, essais agro-pastoraux. Célèbres éditions du XVIe et XVIIe siècle (Platon, Aristote, Sénèque, Ovide, Tite-Live, Tommaso Campanella, la Bible Diodati, Histoire de l'Inquisition, Canons et décrets du Concile de Trente, le Martyrologe Romain de Cesare Baronio); précieuses aldines (Tito Vespasiano et Ercole Strozzi, Giovanni Pontano) et autres éditions de format réduit (Pindare, Horace, Virgile, Térence, Curtius Rufus, Martial, Pétrarque, Tasse); précieuses éditions du XVIIIe siècle (Voltaire, Rousseau, Buffon, Jean-Louis Petit, Jan Swammerdam, Lorenz Heister, Samuel Pufendorf, Mario Gioffredo, Jacques Cujas); raffinées éditions du XIXe siècle (Dante, Leopardi, Shakespeare, la Bible hébraïque, le Don Quichotte illustré par Gustave Doré). Les plafonds en bois des diverses salles d'exposition (restaurés en 2003), présentent en outre un cycle de peintures à thème alchimique de la fin du XVIIIe siècle, commandées par l'ordre franciscain à des artisans napolitains. Le cycle a fait l'objet d'étude du prof. Mino Gabriele (académicien de l'Université d'Udine) dans un chapitre de son essai "Il primo giorno del mondo" (Milan: Adelphi, 2016), et constitue l'unique témoignage de l'iconographie alchimique franciscaine parvenu jusqu'à nous.

À l'intérieur du Palais San Francesco, depuis 2017, est exposé un moulage de l'original de la Table Osque conservée à Londres. Découverte en 1848 par le paysan Pietro Tisone dans la localité de Fonte del Romito (entre Agnone et Capracotta, où s'élevait un enclos sacré dédié à Cérès), elle entra dans la collection privée d'Alessandro Castellani (1867), qui en 1873 la vendit au British Museum. Il s'agit d'une plaque de bronze du IIIe siècle av. J.-C. en langue osque, connue aussi comme Tabula Agnonensis, ayant appartenu au peuple italique des Samnites. Theodor Mommsen (1817-1903) fut le premier à étudier l'important vestige, comme témoignage de la langue et de la religiosité samnite. L'inscription est gravée sur les deux faces de la tablette (28 x 16,5 cm), la lecture s'effectue de droite à gauche. La face A contient 25 lignes et mentionne les cérémonies sacrées à officier au cours de l'année, dédiées à Cérès (Kerres, divinité principale du sanctuaire) et à quinze autres divinités. Il est affirmé en outre que tous les deux ans devra se tenir une cérémonie sur l'autel du feu, et que chaque année, durant les Floralia (festivité en l'honneur de Flore, déesse du printemps et des fleurs) on devra sacrifier à quatre divinités (Cérès, Hercule, Jupiter et Flore). La face B contient 23 lignes dans lesquelles il est établi que l'accès au sanctuaire est réglé par le paiement de la dîme, suit une liste de ce qui appartient au sanctuaire et une explication concernant ceux qui peuvent le fréquenter et le gérer.